Rola tego średniego bombowca okazała się jedną z najważniejszych podczas drugiej wojny światowej i po wprowadzeniu do służby, North American B-25 Mitchell stał się samolotem odnoszącym duże sukcesy. Służba na wielu obszarach działań sprawiła, że B-25 był najbardziej wszechstronnym samolotem tego typu, spełniającym różnorodne role taktyczne w wielu różnych środowiskach operacyjnych. Prawdopodobnie najsłynniejsza akcja z udziałem północnoamerykańskiego B-25 Mitchell miała miejsce 18 kwietnia 1942 r. tuż po godzinie 8 rano, kiedy szesnaście bombowców wystartowało ze stosunkowo krótkiego pokładu USS Hornet i obrało kurs na Japonię. po ataku na Pearl Harbor.
Wczesne samoloty B-25B użyte podczas nalotu Doolittle spisywały się dobrze, ale były już w trakcie modernizacji. Późniejszy model C/D (do oznaczenia producenta używano różnych liter) okazał się ostateczną wersją tego niezwykle skutecznego średniego bombowca. Niezwykle wytrzymały i wszechstronny samolot, Mitchell służył jako patrolowy samolot przeciw okrętom podwodnym u wybrzeży Florydy oraz jako bombowiec uderzeniowy na pustyniach Afryki Północnej, sprawdzając się w obu przypadkach. Niektóre z późniejszych wersji B-25 stały się najciężej uzbrojonymi samolotami wojny, wyposażonymi w co najmniej 18 karabinów maszynowych i szereg innego uzbrojenia ofensywnego.
